磷酸二酯酶4

人類PDE4的同功酶具多樣性，分4種亞型：PDE4A、4B、4C和4D。PDE4與多種炎性細(xì)胞的cAMP水解有關(guān)，因此，抑制PDE4可抑制免疫和炎癥細(xì)胞。而且，cAMP介導(dǎo)氣道平滑肌松弛。與口腎上腺素受體激動劑相比，PDE4抑制劑擴張支氣管的作用較弱。PDE4 抑制劑Rolipram、Denbufylline、CDP840、CP80633、Ro20 1724等可能成為新型抗炎藥物 。CDP840用于哮喘的治療．CP80633能減少特異反應(yīng)性的病人的皮膚病變部位的炎癥。選擇性PDE4亞型抑制劑的開發(fā)將有可能增強療效而減少不良反應(yīng)。新型、強效PDE4抑制劑1-pyridy|naph—thalene的一系刊衍生物顯示出良好的抗哮喘作用且少有嘔吐及心血管方面的不良反應(yīng) 。

磷酸二酯酶5

與PDE1和PDE2不同，PDE5絕對專一地水解cGMP，且無同功酶。PDE5包含兩個立體異構(gòu)的cGMP結(jié)合位點，串聯(lián)地排列于蛋白質(zhì)的氨基端 cGMP與此兩位點的結(jié)合并不直接影響酶的催化活性，但影響酶被PKA磷酸化的能力 。PDE5抑制劑有Zaprinast，Viagm CSilaenaft1)，E4021等。cGMP中介NO介導(dǎo)的內(nèi)皮松弛和ANF介導(dǎo)的利尿作用。通過抑制PDE5而使胞內(nèi)cGMP升高將有利于高血壓、充血性心力衰竭、冠狀動脈疾病和心絞痛的治療，且PDE5抑制劑尚有拭血小板和抗血栓活性。此外，PDE5抑制劑能降低肺動脈壓力并對心率影響極少，有望成為新型的選擇性的肺動脈擴張劑。E-4010是一種選擇性的PDE5抑制劑，能夠緩解缺氧所致的大鼠肺動脈高壓。長期使用E-4010能降低monoer~aline所引發(fā)的肺動脈高壓大鼠的死亡率“ FDA 已批準(zhǔn)Viagra用于治療男性陽痿和勃起功能障礙。人海綿體上主要分布有PDE5，還有PDE2和PDE3l2 。用PGE1和Forskolin研究結(jié)果提示陰莖平滑肌也可通過cAMP介導(dǎo)松弛 。因此，Viagra尚有可能通過cGMP中介的PDE3抑制而升高cAMP 發(fā)揮作用。在Viagra的Ⅰ期試驗中，有3 的病人出現(xiàn)視覺徽染藍綠色，可能是由于視網(wǎng)膜功能的短暫的、可逆性的改變而造成。這主要是因為Viagra，E-4021等對PDE5和PDE6選擇性不高所造成。研制第三代PDE5抑制劑將對PDE5絕對專一性作用為方向。

磷酸二酯酶6

PDE6是光感受器細(xì)胞進行光轉(zhuǎn)換級聯(lián)反應(yīng)過程中重要的酶。它的活性受異三聚體G蛋白的調(diào)控。視桿細(xì)胞PDE6全酶是一個四聚體蛋白質(zhì)，它包括α、β兩個大催化亞基和兩個具有PDE6抑制作用的小γ亞基。在暗反應(yīng)光感受器，γ亞基有低水平的PDE6活性。遇光后，視色素視紫紅質(zhì)激活視網(wǎng)膜G蛋白(即轉(zhuǎn)導(dǎo)子)，使γ亞基發(fā)揮抑制PDE6的活性。而且，除了水解cGMP的活性部位，α、β兩個催化亞基有高親和力的非催化cGMP的結(jié)臺位點，這些非催化位點不直接調(diào)控在活性位點的cGMP的催化，而是調(diào)控γ亞基對催化亞基的親和 。